Durante o primeiros cinco anos do novo século, o RC Deportivo converteuse no equipo máis regular do fútbol español. Ao título de 2000 seguíronlle dous subcampeonatos en 2000-2001 e 2001-2002 e outros dous terceiros postos en 2002-2003 e 2003-2004. En consecuencia, o Club herculino disputou durante cinco campañas consecutivas a Liga de Campións, marca que no fútbol español a día de hoxe só conseguiron Real Madrid, Barcelona e Atlético de Madrid.

Entre medias chegaron dous novos títulos. En primeiro lugar, a inmortal vitoria na Copa do Rei do ano 2002. O 6 de marzo celebraba o Real Madrid os seus cen anos de vida, mais a festa trasladouse á capital herculina grazas aos goles de Sergio e Tristán no Santiago Bernabéu. Aquel 1-2 pasou á historia como o "Centenariazo". Meses despois, outro novo trofeo engrosaría as vitrinas deportivistas, a terceira Supercopa de España, nesta ocasión ao superar o Valencia.

Na Liga de Campións, o RC Deportivo tamén obtivo unha regularidade destacable. Alcanzou os cuartos de final nas súas dúas primeiras participacións, cedeu na segunda fase na terceira e na cuarta acariñou a finalísima, após perder por un só gol no global da eliminatoria de semifinais contra o Porto. A quinta participación deixou un sabor amargo, ao ceder nunha nefasta primeira fase, na que o equipo foi incapaz de ver porta en seis encontros. De todos os xeitos, con letras de ouro quedan gravados partidos memorables como as vitorias en Old Trafford, Highbury, Olympiastadion de Múnic ou Delle Alpi, xunto coa histórica remontada ante o Milan nos cuartos de final da edición 2003-04.

Un ano antes, púidose facer realidade o vello soño de abrir as portas da Cidade Deportiva de Abegondo.

No verán de 2005, Joaquín Caparrós chegou ao banco de Riazor para iniciar unha nova etapa e reconstruír o equipo nunha época de menos recursos. Dúas tempadas estivo o andaluz no RC Deportivo, nas que o conxunto quedou ás portas das dúas finais da Copa do Rei, ao perder en semifinais fronte a Espanyol e Sevilla. En Liga, o equipo descendeu dous chanzos: nin Liga de Campións nin Copa da UEFA. O amargo grolo de Marsella na final da Copa Intertoto supuxo unha paréntese na aventura continental.

Miguel Ángel Lotina tomou as rendas do equipo ao comezo da Temporada 2007-08. Unha má primeira volta levou o Dépor a postos de descenso a metade de campionato. Unha excepcional segunda metade de campaña conduciu o equipo á Copa Intertoto, a través da cal, esta vez si, se clasificou para a Copa da UEFA.

Con dúas campañas plácidas no campionato ligueiro (sétimo e décimo posto) fechouse unha década en que a crecente débeda do Club impediu pagar traspaso algún por un xogador desde que desembolsou 2,5 millóns de euros en 2008 polo arxentino Diego Colotto.